La reine égyptienne Cléopâtre (Monica Bellucci) parie contre l'empereur romain Jules César (Alain Chabat) que son peuple est toujours grand, même si le temps des pharaons est révolu depuis longtemps. Elle jure (contre toute logique) de construire un nouveau palais pour César dans les trois mois. Comme tous ses architectes sont soit occupés autrement, soit de style trop conservateur, cet honneur ambigu revient à un architecte nommé Edifis/Numerobis (Jamel Debbouze). Edifis doit construire le palais et être couvert d'or ou, sinon, son destin est d'être mangé par des crocodiles. Edifis fait appel à un vieil ami pour l'aider : le fabuleux druide Getafix/Panoramix (Claude Rich) de Gaule, qui concocte une potion fantastique qui donne au buveur une force surnaturelle. Afin d'aider et de protéger le vieux druide, Astérix (Christian Clavier) et Obélix (Gérard Depardieu) l'accompagnent dans son voyage en Égypte. Astérix tombe amoureux d'une Égyptienne nommée Guimieukis (Noémie Lenoir). L'architecte rival d'Edifis/Numerobis Artifis/Amonbofis (Gérard Darmon) tente d'inciter à la rébellion parmi les ouvriers d'Edifis. Getafix prépare des potions et des reprises de construction. Lorsque Jules César a vent de l'aboutissement du projet, il fait attaquer le chantier par ses troupes pour gagner le pari et ne pas perdre la face. Mais tout comme les pirates locaux, il n'a pas compté sur Astérix et Obélix.